Posted by on 1 listopada 2018

Hamowanie polimerazy poli (adenozyno-dwufosforanowej [ADP] -bobozy) (PARP) jest potencjalną syntetyczną letalną strategią terapeutyczną do leczenia nowotworów o specyficznych defektach naprawy DNA, w tym tych powstających u nosicieli mutacji BRCA1 lub BRCA2. Przeprowadzono kliniczną ocenę u ludzi olaparybu (AZD2281), nowego, silnego, aktywnego doustnie inhibitora PARP. Metody
Było to badanie fazy 1, które obejmowało analizę właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych olaparybu. Selekcja miała na celu posiadanie popu- lacji badanej wzbogaconej w nosicielstwo mutacji BRCA1 lub BRCA2.
Wyniki
Zapisaliśmy się i leczyliśmy 60 pacjentów; 22 były nosicielami mutacji BRCA1 lub BRCA2, a miał silną rodzinną historię raka związanego z BRCA, ale odmówił poddania się testom mutacyjnym. Dawkę i schemat olaparybu zwiększano z 10 mg na dobę przez 2 co 3 tygodnie do 600 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Odwracalną toksyczność ograniczającą dawkę obserwowano u jednego z ośmiu pacjentów otrzymujących 400 mg dwa razy na dobę (zmiana nastroju i zmęczenie stopnia 3.) iu dwóch z pięciu pacjentów otrzymujących 600 mg dwa razy na dobę (małopłytkowość 4. stopnia i senność 3 stopnia 3). To skłoniło nas do zapisania innej kohorty, składającej się tylko z nosicieli mutacji BRCA1 lub BRCA2, do otrzymywania olaparibu w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Inne działania niepożądane obejmowały łagodne objawy żołądkowo-jelitowe. Nie zaobserwowano wyraźnego wzrostu niekorzystnych efektów obserwowanych u nosicieli mutacji. Dane farmakokinetyczne wskazują na szybką absorpcję i eliminację; badania farmakodynamiczne potwierdziły hamowanie PARP w próbkach zastępczych (komórek jednojądrzastych krwi obwodowej i zebranych mieszków włosowych brwi) i tkance nowotworowej. Obiektywną aktywność przeciwnowotworową odnotowano tylko u nosicieli mutacji, z których wszyscy mieli raka jajnika, piersi lub prostaty i otrzymali wielokrotne schematy leczenia.
Wnioski
Olaparib ma niewiele niekorzystnych efektów konwencjonalnej chemioterapii, hamuje PARP i ma działanie przeciwnowotworowe w raku związanym z mutacją BRCA1 lub BRCA2. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00516373.)
Wprowadzenie
Komórkowy DNA podlega ciągłemu uszkodzeniu, którego skoordynowane szlaki działają w celu naprawy, w ten sposób utrzymując integralność genomu i przeżywalność komórek.1-3 Polimery poli (adenozyno-dwufosforanowe [ADP] -bobozy) (PARP) to duża rodzina wielofunkcyjnych enzymów, najbardziej obfity z nich to PARP1. Odgrywa kluczową rolę w naprawie pęknięć pojedynczej nici DNA poprzez naprawę wycinków zasad.4,5 Hamowanie PARP prowadzi do nagromadzenia pęknięć pojedynczej nici DNA, co może prowadzić do pękania dwuniciowego DNA w replikacji widły. Zwykle te pęknięcia naprawia się za pomocą pozbawionego błędów, homologicznej rekombinacji dwuniciowego szlaku naprawy DNA, którego 6 kluczowych składników to białka supresorowe BRCA1 i BRCA2.7
Mutacja linii zarodkowej w jednym allelu BRCA1 lub BRCA2 wiąże się z wysokim ryzykiem rozwoju wielu nowotworów, w tym raka sutka, jajnika i prostaty. 8-10. Komórki niosące heterozygotyczne mutacje powodujące utratę funkcji mogą przegrać pozostały allel typu dzikiego, powodujący niedobór naprawy DNA z rekombinacją homologiczną, który powoduje aberracje genetyczne, które powodują karcynogenezę; Uważa się, że inaktywacja allelu typu dzikiego w nowotworze jest obowiązkowym etapem w tym procesie
[przypisy: zespół opóźnionej fazy snu, płyn lugola dawkowanie doustne, informacja o lekach telefon ]

Powiązane tematy z artykułem: informacja o lekach telefon płyn lugola dawkowanie doustne zespół opóźnionej fazy snu

Posted by on 1 listopada 2018

Hamowanie polimerazy poli (adenozyno-dwufosforanowej [ADP] -bobozy) (PARP) jest potencjalną syntetyczną letalną strategią terapeutyczną do leczenia nowotworów o specyficznych defektach naprawy DNA, w tym tych powstających u nosicieli mutacji BRCA1 lub BRCA2. Przeprowadzono kliniczną ocenę u ludzi olaparybu (AZD2281), nowego, silnego, aktywnego doustnie inhibitora PARP. Metody
Było to badanie fazy 1, które obejmowało analizę właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych olaparybu. Selekcja miała na celu posiadanie popu- lacji badanej wzbogaconej w nosicielstwo mutacji BRCA1 lub BRCA2.
Wyniki
Zapisaliśmy się i leczyliśmy 60 pacjentów; 22 były nosicielami mutacji BRCA1 lub BRCA2, a miał silną rodzinną historię raka związanego z BRCA, ale odmówił poddania się testom mutacyjnym. Dawkę i schemat olaparybu zwiększano z 10 mg na dobę przez 2 co 3 tygodnie do 600 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Odwracalną toksyczność ograniczającą dawkę obserwowano u jednego z ośmiu pacjentów otrzymujących 400 mg dwa razy na dobę (zmiana nastroju i zmęczenie stopnia 3.) iu dwóch z pięciu pacjentów otrzymujących 600 mg dwa razy na dobę (małopłytkowość 4. stopnia i senność 3 stopnia 3). To skłoniło nas do zapisania innej kohorty, składającej się tylko z nosicieli mutacji BRCA1 lub BRCA2, do otrzymywania olaparibu w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Inne działania niepożądane obejmowały łagodne objawy żołądkowo-jelitowe. Nie zaobserwowano wyraźnego wzrostu niekorzystnych efektów obserwowanych u nosicieli mutacji. Dane farmakokinetyczne wskazują na szybką absorpcję i eliminację; badania farmakodynamiczne potwierdziły hamowanie PARP w próbkach zastępczych (komórek jednojądrzastych krwi obwodowej i zebranych mieszków włosowych brwi) i tkance nowotworowej. Obiektywną aktywność przeciwnowotworową odnotowano tylko u nosicieli mutacji, z których wszyscy mieli raka jajnika, piersi lub prostaty i otrzymali wielokrotne schematy leczenia.
Wnioski
Olaparib ma niewiele niekorzystnych efektów konwencjonalnej chemioterapii, hamuje PARP i ma działanie przeciwnowotworowe w raku związanym z mutacją BRCA1 lub BRCA2. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00516373.)
Wprowadzenie
Komórkowy DNA podlega ciągłemu uszkodzeniu, którego skoordynowane szlaki działają w celu naprawy, w ten sposób utrzymując integralność genomu i przeżywalność komórek.1-3 Polimery poli (adenozyno-dwufosforanowe [ADP] -bobozy) (PARP) to duża rodzina wielofunkcyjnych enzymów, najbardziej obfity z nich to PARP1. Odgrywa kluczową rolę w naprawie pęknięć pojedynczej nici DNA poprzez naprawę wycinków zasad.4,5 Hamowanie PARP prowadzi do nagromadzenia pęknięć pojedynczej nici DNA, co może prowadzić do pękania dwuniciowego DNA w replikacji widły. Zwykle te pęknięcia naprawia się za pomocą pozbawionego błędów, homologicznej rekombinacji dwuniciowego szlaku naprawy DNA, którego 6 kluczowych składników to białka supresorowe BRCA1 i BRCA2.7
Mutacja linii zarodkowej w jednym allelu BRCA1 lub BRCA2 wiąże się z wysokim ryzykiem rozwoju wielu nowotworów, w tym raka sutka, jajnika i prostaty. 8-10. Komórki niosące heterozygotyczne mutacje powodujące utratę funkcji mogą przegrać pozostały allel typu dzikiego, powodujący niedobór naprawy DNA z rekombinacją homologiczną, który powoduje aberracje genetyczne, które powodują karcynogenezę; Uważa się, że inaktywacja allelu typu dzikiego w nowotworze jest obowiązkowym etapem w tym procesie
[przypisy: zespół opóźnionej fazy snu, płyn lugola dawkowanie doustne, informacja o lekach telefon ]

Powiązane tematy z artykułem: informacja o lekach telefon płyn lugola dawkowanie doustne zespół opóźnionej fazy snu