Posted by on 1 sierpnia 2018

Aktywny PARP1 modyfikuje się za pomocą polimerów PAR; dlatego utrata sygnału PAR po leczeniu (górny rząd) wskazuje na hamowanie aktywności PARP. Ponowne badanie tych samych blotów przeciwciałem anty-PARP1 (środkowy rząd) ujawnia rozmazanie białek PARP1 w górę, ale nie po leczeniu olaparibem, potwierdzając hamowanie aktywności PARP. W testach farmakodynamicznych z użyciem mieszków włosowych brwi (panel E), procent komórek jąder z co najmniej 10 małymi lub trzema dużymi ogniskami .H2AX, fosforylowaną formą histonowej rodziny histonów H2A, członkiem X (H2AX) przy selenie 139 jest pokazany przed i po podaniu olaparybu (po lewej), a szczytowa indukcja .H2AX podczas pierwszego cyklu jest pokazana dla kohorty pacjentów otrzymujących każdą dawkę olaparybu. Co najmniej 100 jąder punktowano dla każdego punktu danych, przez obserwatora, który był nieświadomy dawki olaparibu. Występowała znacząca indukcja .H2AX dla każdej przedstawionej dawki. Liczba pacjentów z badanymi próbkami była następująca: 2 w kohorcie 100 mg, 18 w kohorcie 200 mg, 5 w kohorcie 400 mg i 4 w kohorcie 600 mg. I słupki wskazują błąd standardowy. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że wchłanianie olaparybu jest szybkie, a szczytowe stężenie w osoczu obserwuje się w okresie od do 3 godzin po podaniu leku (ryc. 4 w dodatkowym dodatku). Następnie stężenie w osoczu zmniejszało się dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 5 do 7 godzin (Tabela 2 w Dodatku uzupełniającym). Ekspozycja na olaparyb zwiększała się wraz ze wzrostem dawek, do 100 mg, ale zwiększała się mniej proporcjonalnie, gdy dawka była dalej zwiększana (Figura 1A i 1B). Średnia objętość dystrybucji wynosiła 40,3 litrów, a średnia szybkość klirensu osocza wynosiła 4,6 litra na godzinę. Po codziennym podawaniu 10, 20, 40 lub 80 mg olaparybu przez 14 dni, ekspozycja na lek nie uległa znacznemu zwiększeniu w stosunku do dawki pojedynczej: pole pod krzywą ekspozycji na olaparyb w ciągu 24 godzin zwiększyło się o około 26%. Po podaniu dwa razy na dobę 60, 100, 200, 400 lub 600 mg olaparibu przez 14 dni, ekspozycja wzrosła o średnio 49%; nie było wyraźnej zależności od czasu w farmakokinetyce olaparibu.
Dowód na hamowanie PARP
Figura 1C przedstawia średni procent inhibicji PARP w komórkach jednojądrzastych w połączeniu ze wzrastającymi dawkami olaparybu, wykreślonymi w porównaniu do ekspozycji na olaparyb w stanie stacjonarnym. Zahamowanie PARP o ponad 90% w porównaniu z wartością wyjściową obserwowano w komórkach od pacjentów leczonych 60 mg lub więcej olaparybu dwa razy na dobę. Immunoblot ekstraktów komórkowych otrzymanych z próbek z biopsji pobranych przed podaniem olaparybu i po 8 dniach leczenia olaparibem przedstawiono na Figurze 1D. Hamowanie PARP zostało udowodnione przez utratę sygnału z PAR (biomarker aktywności PARP) po leczeniu. Analizę farmakodynamiczną przeprowadzono również na próbkach zebranych mieszków włosowych brwi i włosów w celu zmierzenia powstawania ognisk .H2AX po leczeniu.24 Indukcja ognisk .H2AX 6 godzin po leczeniu olaparybem (ryc. 1E) wskazała, że hamowanie PARP było szybko związane z późniejszą indukcją zwinięte widma replikacji DNA i przerwy dwuniciowe DNA, zgodnie z przewidywaniami modeli przedklinicznych.11 Indukcja ognisk .H2AX utrzymywała się we wszystkich późniejszych punktach czasowych
[przypisy: okulista na nfz poznań, ośrodek terapii uzależnień warszawa, laserowe usuwanie owłosienia ceny ]

Powiązane tematy z artykułem: laserowe usuwanie owłosienia ceny okulista na nfz poznań ośrodek terapii uzależnień warszawa

Posted by on 1 sierpnia 2018

Aktywny PARP1 modyfikuje się za pomocą polimerów PAR; dlatego utrata sygnału PAR po leczeniu (górny rząd) wskazuje na hamowanie aktywności PARP. Ponowne badanie tych samych blotów przeciwciałem anty-PARP1 (środkowy rząd) ujawnia rozmazanie białek PARP1 w górę, ale nie po leczeniu olaparibem, potwierdzając hamowanie aktywności PARP. W testach farmakodynamicznych z użyciem mieszków włosowych brwi (panel E), procent komórek jąder z co najmniej 10 małymi lub trzema dużymi ogniskami .H2AX, fosforylowaną formą histonowej rodziny histonów H2A, członkiem X (H2AX) przy selenie 139 jest pokazany przed i po podaniu olaparybu (po lewej), a szczytowa indukcja .H2AX podczas pierwszego cyklu jest pokazana dla kohorty pacjentów otrzymujących każdą dawkę olaparybu. Co najmniej 100 jąder punktowano dla każdego punktu danych, przez obserwatora, który był nieświadomy dawki olaparibu. Występowała znacząca indukcja .H2AX dla każdej przedstawionej dawki. Liczba pacjentów z badanymi próbkami była następująca: 2 w kohorcie 100 mg, 18 w kohorcie 200 mg, 5 w kohorcie 400 mg i 4 w kohorcie 600 mg. I słupki wskazują błąd standardowy. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że wchłanianie olaparybu jest szybkie, a szczytowe stężenie w osoczu obserwuje się w okresie od do 3 godzin po podaniu leku (ryc. 4 w dodatkowym dodatku). Następnie stężenie w osoczu zmniejszało się dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 5 do 7 godzin (Tabela 2 w Dodatku uzupełniającym). Ekspozycja na olaparyb zwiększała się wraz ze wzrostem dawek, do 100 mg, ale zwiększała się mniej proporcjonalnie, gdy dawka była dalej zwiększana (Figura 1A i 1B). Średnia objętość dystrybucji wynosiła 40,3 litrów, a średnia szybkość klirensu osocza wynosiła 4,6 litra na godzinę. Po codziennym podawaniu 10, 20, 40 lub 80 mg olaparybu przez 14 dni, ekspozycja na lek nie uległa znacznemu zwiększeniu w stosunku do dawki pojedynczej: pole pod krzywą ekspozycji na olaparyb w ciągu 24 godzin zwiększyło się o około 26%. Po podaniu dwa razy na dobę 60, 100, 200, 400 lub 600 mg olaparibu przez 14 dni, ekspozycja wzrosła o średnio 49%; nie było wyraźnej zależności od czasu w farmakokinetyce olaparibu.
Dowód na hamowanie PARP
Figura 1C przedstawia średni procent inhibicji PARP w komórkach jednojądrzastych w połączeniu ze wzrastającymi dawkami olaparybu, wykreślonymi w porównaniu do ekspozycji na olaparyb w stanie stacjonarnym. Zahamowanie PARP o ponad 90% w porównaniu z wartością wyjściową obserwowano w komórkach od pacjentów leczonych 60 mg lub więcej olaparybu dwa razy na dobę. Immunoblot ekstraktów komórkowych otrzymanych z próbek z biopsji pobranych przed podaniem olaparybu i po 8 dniach leczenia olaparibem przedstawiono na Figurze 1D. Hamowanie PARP zostało udowodnione przez utratę sygnału z PAR (biomarker aktywności PARP) po leczeniu. Analizę farmakodynamiczną przeprowadzono również na próbkach zebranych mieszków włosowych brwi i włosów w celu zmierzenia powstawania ognisk .H2AX po leczeniu.24 Indukcja ognisk .H2AX 6 godzin po leczeniu olaparybem (ryc. 1E) wskazała, że hamowanie PARP było szybko związane z późniejszą indukcją zwinięte widma replikacji DNA i przerwy dwuniciowe DNA, zgodnie z przewidywaniami modeli przedklinicznych.11 Indukcja ognisk .H2AX utrzymywała się we wszystkich późniejszych punktach czasowych
[przypisy: okulista na nfz poznań, ośrodek terapii uzależnień warszawa, laserowe usuwanie owłosienia ceny ]

Powiązane tematy z artykułem: laserowe usuwanie owłosienia ceny okulista na nfz poznań ośrodek terapii uzależnień warszawa